粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森、李曉江教授團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering發(fā)表小膠質(zhì)細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用驅(qū)動(dòng)亨廷頓病神經(jīng)變性相關(guān)成果
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森、李曉江教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Biomedical Engineering（IF = 26.7）上發(fā)表標(biāo)題為“Single-nucleus transcriptomics of an engineered pig model reveals microglia-T cell interactions driving Huntington’s disease neurodegeneration”的研究成果?；浉郯闹袠猩窠?jīng)再生研究院閆森研究員、李曉江教授為共同通訊作者。李嘉威博士（現(xiàn)暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院博士后）和林穎琪博士研究生為共同第一作者。
論文截圖
亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，其病因源于亨廷頓基因（Huntingtin，HTT）1號(hào)外顯子中CAG三核苷酸重復(fù)序列的異常擴(kuò)增。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)包括阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）與帕金森?。≒arkinson disease，PD）在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病中均存在大腦內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，且該現(xiàn)象與神經(jīng)退行性病變進(jìn)程密切相關(guān)。然而，在HD中是否發(fā)生類(lèi)似的T細(xì)胞浸潤(rùn)及其在疾病進(jìn)展中的具體作用仍不清楚。為探究此問(wèn)題，本研究利用課題組前期構(gòu)建的能夠精準(zhǔn)模擬HD患者紋狀體選擇性神經(jīng)退行性病變的HD基因敲入（HD-KI）豬模型，并結(jié)合多種HD嚙齒類(lèi)模型及人類(lèi)HD患者單細(xì)胞數(shù)據(jù)，開(kāi)展跨物種比較分析。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，我們成功構(gòu)建了國(guó)際上首個(gè)HD-KI豬紋狀體的單細(xì)胞圖譜?？缥锓N單細(xì)胞圖譜分析顯示，豬紋狀體在細(xì)胞組成與比例方面與人類(lèi)高度相似，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步確立了豬模型相較于傳統(tǒng)嚙齒類(lèi)模型在模擬亨廷頓病復(fù)雜病理方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
WT/HD-KI豬紋狀體單細(xì)胞圖譜
HD-KI豬模型準(zhǔn)確再現(xiàn)了HD患者中典型的紋狀體中型多棘神經(jīng)元選擇性丟失，而該病理特征在HD-KI小鼠中不明顯。更重要的是，本研究首次在HD患者及HD-KI豬的紋狀體中共同發(fā)現(xiàn)CD8? T細(xì)胞的浸潤(rùn)，而HD小鼠模型缺乏該病理現(xiàn)象。
機(jī)制研究表明，浸潤(rùn)的CD8? T細(xì)胞表達(dá)CCR5受體，并通過(guò)CCL8-CCR5趨化軸被招募至病變紋狀體區(qū)域，該過(guò)程由HD中激活的IFITM3?小膠質(zhì)細(xì)胞亞群分泌的CCL8趨化因子所介導(dǎo)。浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞在紋狀體中通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)神經(jīng)元變性，從而加劇HD神經(jīng)退行性病變。盡管在HD-KI小鼠中未觀(guān)察到內(nèi)源性CCL8上調(diào)和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，外源性CCL8過(guò)表達(dá)卻足以在其紋狀體中誘發(fā)CD8? T細(xì)胞浸潤(rùn)并發(fā)生神經(jīng)元丟失，提示物種特異性小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)可能調(diào)控T細(xì)胞的中樞浸潤(rùn)。
進(jìn)一步干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，使用CCL8中和抗體可有效阻斷CD8? T細(xì)胞的紋狀體浸潤(rùn)并緩解神經(jīng)元變性。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞與T細(xì)胞的互作在HD神經(jīng)免疫機(jī)制中的核心作用，也為理解適應(yīng)性免疫在疾病進(jìn)展中的功能及開(kāi)發(fā)相應(yīng)干預(yù)策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。
CD8+T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)HD神經(jīng)退行性變的示意圖
本研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、廣州市腦科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、廣東省科技廳、廣州市科技局、暨南大學(xué)、廣東省非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、暨南大學(xué)生物活性分子與成藥性?xún)?yōu)化全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和暨南大學(xué)王寬誠(chéng)基金會(huì)的大力支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01621-x
責(zé)編：蘇倩怡