藥學(xué)院師蕾/葉文才教授團(tuán)隊(duì)揭示孤獨(dú)癥“蛋白質(zhì)合成穩(wěn)態(tài)失衡”共性機(jī)制及靶向策略
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)生物活性分子與成藥性?xún)?yōu)化全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/藥學(xué)院師蕾研究員和葉文才教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry (Nature子刊，精神病學(xué)/神經(jīng)科學(xué)頂刊）在線(xiàn)發(fā)表了題為“Correction of eIF4E overactivation rescues translatome imbalance and core ASD-like behaviors in valproic acid-induced offspring mice”的最新研究。師蕾研究員、彭穎慧博士、葉文才教授為論文的共同通訊作者，黃妙奇博士（現(xiàn)中山大學(xué)博士后）為論文的第一作者。
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孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）致病機(jī)制復(fù)雜，近年研究提示其大腦內(nèi)mRNA翻譯異常與表型相關(guān)，但具體的全局變化模式、調(diào)控樞紐及因果關(guān)系尚不明確。關(guān)鍵難題在于：在A(yíng)SD高度異質(zhì)的病因背景下，翻譯失調(diào)究竟是特定模型的孤立現(xiàn)象，還是不同風(fēng)險(xiǎn)因素匯聚的共性分子事件？目前亟須系統(tǒng)性證據(jù)與機(jī)制解析。
該研究系統(tǒng)繪制了環(huán)境致畸因子丙戊酸（VPA）孕期暴露誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥小鼠大腦皮層翻譯組圖譜，首次闡明了翻譯起始因子eIF4E的過(guò)度激活是驅(qū)動(dòng)該模型孤獨(dú)癥表型的關(guān)鍵分子樞紐。研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E的異?；罨瘜?dǎo)致翻譯組的不平衡改變，其重要特征是核糖體與線(xiàn)粒體蛋白的過(guò)度翻譯，進(jìn)而引發(fā)能量代謝紊亂及核心孤獨(dú)癥樣行為。更為重要的是，通過(guò)跨模型對(duì)比分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種“核糖體/線(xiàn)粒體蛋白過(guò)度合成”并非VPA模型獨(dú)有，而是多種遺傳與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥模型的共有分子特征。
圖1.VPA小鼠大腦皮層表現(xiàn)出過(guò)度的蛋白質(zhì)合成和翻譯組失衡
在干預(yù)策略上，研究取得了突破性進(jìn)展：在幼年期通過(guò)藥理學(xué)手段糾正eIF4E的異常激活，不僅能有效恢復(fù)大腦皮層的蛋白質(zhì)翻譯平衡、下調(diào)核糖體及線(xiàn)粒體基因的異常高表達(dá)，還能從功能上糾正能量代謝缺陷。令人振奮的是，這種早期干預(yù)產(chǎn)生了長(zhǎng)期且持久的療效，顯著逆轉(zhuǎn)了模型小鼠的社交障礙與刻板行為等核心癥狀。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解孤獨(dú)癥的復(fù)雜病因提供了全新的翻譯調(diào)控視角，更證實(shí)了靶向eIF4E通路作為跨病因治療策略的巨大潛力，為孤獨(dú)癥臨床干預(yù)開(kāi)辟了極具希望的新途徑。
圖2.青少年期使用eFT508抑制eIF4E磷酸化，持久改善VPA小鼠孤獨(dú)癥核心行為
該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、廣東省科技廳、暨南大學(xué)生物活性分子與成藥性?xún)?yōu)化全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03517-3
責(zé)編：周會(huì)謙