粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院吳政、陳功教授團(tuán)隊(duì)Acta Pharmaceutica Sinica B：抑制cGAS-STING通路減輕高劑量AAV誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院研究團(tuán)隊(duì)在藥學(xué)學(xué)報(bào)Acta Pharmaceutica Sinica B(IF=14.6）上發(fā)表標(biāo)題為“Attenuating AAV-triggered innate immunity in the adult mouse nervous system via cGAS–STING pathway inhibition”的研究成果。郭耀威博士研究生為該論文的第一作者，粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院雷文亮研究員、陳功教授和吳政研究員為該論文的共同通訊作者。
腺相關(guān)病毒（Adeno-associated viruses,AAV）已成為臨床基因治療中的常用載體，AAV的給藥劑量與治療效果之間存在顯著的正相關(guān)性。然而，臨床上AAV基因治療面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是引發(fā)不可忽視的炎癥和免疫反應(yīng)，這不僅會(huì)削弱治療效果和持久性，而且在極少數(shù)情況下甚至可能危及患者生命。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一個(gè)免疫豁免部位，因此AAV基因治療在CNS中的免疫反應(yīng)往往被忽視。但是越來(lái)越多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)特別是大動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)高劑量AAV引起中樞嚴(yán)重免疫反應(yīng)和神經(jīng)元丟失。所以，急需有效手段解決在中樞AAV基因治療中既能使用高劑量AAV遞送保證治療效果，同時(shí)又能減輕毒副作用的技術(shù)方案。
在對(duì)成年小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行高劑量AAV基因遞送時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可強(qiáng)烈激活cGAS-STING先天免疫通路，進(jìn)而介導(dǎo)顯著的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)及神經(jīng)元損傷。機(jī)制上，AAV衣殼內(nèi)的DNA基因組是激活該通路的關(guān)鍵，而小膠質(zhì)細(xì)胞作為主要的“哨兵”細(xì)胞，通過(guò)cGAS感知AAV免疫原性，并產(chǎn)生第二信使cGAMP傳遞給星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而激活STING信號(hào)，揭示了兩種膠質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)免疫反應(yīng)中的協(xié)同作用。通過(guò)基因敲除（Sting KO小鼠）或藥理學(xué)抑制（小分子抑制劑H-151）阻斷cGAS-STING通路，可顯著減輕高劑量AAV引發(fā)的神經(jīng)毒性，同時(shí)增強(qiáng)轉(zhuǎn)基因的表達(dá)效率，為優(yōu)化神經(jīng)基因治療的安全性及有效性提供了潛在的新策略。這項(xiàng)研究的意義在于在成年小鼠活體水平上闡明了cGAS-STING通路是介導(dǎo)AAV劑量依賴(lài)性神經(jīng)免疫反應(yīng)的核心機(jī)制，并提出了通過(guò)靶向該通路來(lái)“解耦”治療性基因遞送與有害免疫激活的新理念。這如同為神經(jīng)基因治療設(shè)計(jì)了一個(gè)“免疫剎車(chē)”系統(tǒng)，而cGAS-STING是該系統(tǒng)的關(guān)鍵樞紐之一。靶向該通路不僅為理解AAV免疫原性提供了全新理論框架，也為臨床上安全應(yīng)用高劑量AAV治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病開(kāi)辟了潛在的途徑。
高劑量AAV誘發(fā)中樞先天免疫反應(yīng)的示意圖
本項(xiàng)研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金面上和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.04.001
責(zé)編：常凱麗